Abarca aproximadamente desde el año 1502 a 1575 y se divide en dos etapas:
Primera etapa (1502-1543).
Se caracteriza por sus recorridos costeros y descubrimientos; en esta fase no se fundan poblaciones, mas bien uno de sus objetivos era hallar un paso para comunicar por vía marítima el océano Atlántico con el Pacífico.
Segunda etapa (1560-1575).
Se caracteriza por la búsqueda de mano de obra indígena, uno de sus principales intereses.
En este periodo destacan varios caciques que lucharon por sus territorios con los europeos; entre ellos destaca Garabito, que oponía resistencia armada a los conquistadores en varias luchas, sin embargo Garabito luego se entrega porque después de un tiempo se encontraba luchando solo y estaba evidentemente desgastado. También dentro de la resistencia indígena se conoce al cacique Comí en 1522, Juan Serrabá en 1619 y Pablo Presbere en 1710.
